1 IL-15的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)

IL-15（白細(xì)胞介素-15）是由Giri等人在1994年首次發(fā)現(xiàn)并命名的細(xì)胞因子。其編碼基因位于人類染色體4q31區(qū)域,，編碼162個(gè)氨基酸,，形成一個(gè)分子量約為14-15 kDa的糖蛋白。IL-15的結(jié)構(gòu)中,，前48個(gè)氨基酸構(gòu)成前導(dǎo)序列,，而成熟的IL-15亞基由114個(gè)氨基酸組成。該分子含有兩個(gè)二硫鍵和兩個(gè)糖基化位點(diǎn)，形成穩(wěn)定的四α-螺旋束結(jié)構(gòu),。

IL-15的受體與IL-2受體結(jié)構(gòu)相似,，均為異源三聚體，由IL-15Rα,、IL-2/15Rβ和γc鏈構(gòu)成,。IL-15是唯一與IL-2共享受體β鏈的細(xì)胞因子。

2 IL-15的功能形式

IL-15在體內(nèi)以多種形式存在并發(fā)揮作用,，主要包括：

可溶性單體形式（sIL-15）：以單體形式存在,，通過(guò)血液運(yùn)輸至靶細(xì)胞。

可溶性復(fù)合物（sIL-15/IL-15Rα）：IL-15與IL-15Rα形成復(fù)合物,，具備更高的穩(wěn)定性和生物活性,。

反式遞呈形式（tp-IL-15）：通過(guò)細(xì)胞表面的IL-15Rα將IL-15遞呈給相鄰的免疫細(xì)胞。

跨膜形式（tmb-IL-15）：錨定在細(xì)胞膜上,，通過(guò)細(xì)胞間接觸傳遞信號(hào),。

3 IL-15受體及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

IL-15通過(guò)兩種受體形式啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)：一種與IL-2Rβ/γc二聚體結(jié)合（中等親和力），另一種與IL-15Rα/IL-2Rβ/γc三聚體結(jié)合（高親和力）,。IL-15Rα鏈特異性地與IL-15結(jié)合,，形成高親和力復(fù)合物并激活下游信號(hào)通路，主要包括：

1. JAK/STAT通路：激活JAK激酶,，磷酸化STAT蛋白,，使其入核調(diào)控基因表達(dá)。

2. PI3K-Akt通路：通過(guò)Shc蛋白激活PI3K,，進(jìn)而激活A(yù)kt,，促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖。

3. MAPK通路：通過(guò)Ras-Raf-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng),，調(diào)控細(xì)胞增殖,、分化和凋亡。

4 IL-15的免疫功能

IL-15具有多種免疫調(diào)節(jié)功能,，與IL-2存在相似之處,，但也有一些獨(dú)特的特性：

刺激活化T細(xì)胞增殖：增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞生成：促進(jìn)CTL的分化,，提高抗腫瘤能力,。

維持和激活NK細(xì)胞：顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞的存活和活性。

激活B細(xì)胞：促進(jìn)B細(xì)胞增殖及抗體產(chǎn)生,。

此外,，IL-15還可抑制CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的活化誘導(dǎo)性細(xì)胞死亡（AICD），并在樹(shù)突狀細(xì)胞分化為NK細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。IL-15在記憶性CD8+ T細(xì)胞的維持中尤為重要，能夠通過(guò)上調(diào)抗凋亡分子來(lái)支持其長(zhǎng)期存活。

5 IL-15在免疫治療中的應(yīng)用

IL-15在免疫治療中展現(xiàn)出巨大潛力,，尤其是在與CAR-T細(xì)胞療法結(jié)合時(shí),。IL-15可顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的殺傷能力和持久性，從而提高治療效果,。研究表明,，IL-15增強(qiáng)的CAR-T細(xì)胞在體外表現(xiàn)出更高的增殖能力，體內(nèi)擴(kuò)增效果顯著,，且安全性和耐受性良好,。

在NK細(xì)胞治療中，IL-15也表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì),。盡管NK細(xì)胞無(wú)需抗原刺激即可殺傷腫瘤細(xì)胞,，但其短暫的壽命限制了臨床應(yīng)用。IL-15可以延長(zhǎng)NK細(xì)胞的生存時(shí)間,，并增強(qiáng)其抗腫瘤活性,。一項(xiàng)研究顯示，在接受CAR-NK細(xì)胞治療的患者中,，IL-15輔助治療表現(xiàn)出顯著療效,，且未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CSR）,。

IL-15憑借其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用及在增強(qiáng)免疫細(xì)胞持久性和抗腫瘤活性方面的優(yōu)勢(shì),，成為抗癌治療的重要工具。隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展,，IL-15在癌癥免疫治療中的應(yīng)用前景將更加廣闊,。

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