1. 發(fā)現(xiàn)與分類(lèi)

早在1965年，Wheelock等在PHA刺激的人外周血白細(xì)胞培養(yǎng)上清中鑒定出一種具有抗病毒活性的“免疫干擾素"（immune interferon），但在酸性條件下易失活。1973年，Youngert和Salvin從淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清中分離出一種抗原性不同于I型IFN的新型IFN，命名為Ⅱ型IFN；1980年國(guó)際委員會(huì)正式命名其為干擾素?γ（IFN?γ）。隨后1981年，Goeddel等成功克隆出IFN?γ基因，為后續(xù)結(jié)構(gòu)與功能研究奠定了基礎(chǔ)。

2. 產(chǎn)生與調(diào)控

2.1 細(xì)胞來(lái)源

IFN?γ主要由激活的T細(xì)胞（尤其是Th1亞群）和NK細(xì)胞分泌。Th1細(xì)胞在抗原、PHA或ConA刺激后迅速分泌IFN?γ，與IL?2產(chǎn)生呈同步趨勢(shì)；活化的NK細(xì)胞在IL?12、IL?15、IL?18等刺激下也可分泌IFN?γ。

2.2 基因表達(dá)調(diào)控

人IFNG基因位于染色體12號(hào)，長(zhǎng)度約3.4 kb，編碼143個(gè)氨基酸的前體蛋白；小鼠Ifng基因位于10號(hào)染色體，編碼133個(gè)氨基酸的成熟分子。IFNG基因的轉(zhuǎn)錄依賴(lài)于增強(qiáng)子復(fù)合體（enhanceosome）與HMG I(Y)等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，如HMG A1等因子介導(dǎo)染色質(zhì)構(gòu)象變化以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄活性。

3. 分子結(jié)構(gòu)

成熟的人IFN?γ單體含六條α螺旋，通過(guò)反向交叉形成同源二聚體，分子量約40 kDa，糖基化后可提高穩(wěn)定性與活性。小鼠IFN?γ在氨基酸序列上與人僅有約40%同源性，因此具有嚴(yán)格的種屬特異性。

4. 受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

4.1 受體組成

IFN?γ受體由兩條鏈組成：配體結(jié)合鏈IFNGR1（50 kDa）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈IFNGR2（90 kDa），分別位于人6號(hào)、小鼠10號(hào)染色體；每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)100–1000個(gè)受體，親和力KD約10??–5×10?11 M。

4.2 JAK?STAT通路

IFN?γ與IFNGR1/2結(jié)合引發(fā)受體二聚化，激活受體關(guān)聯(lián)的JAK1/JAK2，后者磷酸化STAT1，并伴隨其二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，結(jié)合γ?干擾素活化點(diǎn)（GAS）啟動(dòng)子元件，誘導(dǎo)20余種特異基因表達(dá)，包括IP?10、2?5A合成酶等。

5. 生物學(xué)功能

5.1 抗病毒與抗菌

IFN?γ可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ分子，促進(jìn)抗原提呈；同時(shí)上調(diào)iNOS合成，一氧化氮抑制病原體復(fù)制；P1激酶抑制病毒蛋白翻譯，2?5A合成酶裂解病毒RNA。

5.2 免疫調(diào)節(jié)

IFN?γ上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞ICAM?1，促進(jìn)巨噬細(xì)胞FcγR表達(dá)，協(xié)同TNF?α清除微生物；在B細(xì)胞中抑制IL?4誘導(dǎo)的IgE與IgG1產(chǎn)生，但促進(jìn)IgG2a分泌；與IL?2協(xié)同增強(qiáng)LAK活性并促進(jìn)T細(xì)胞IL?2R表達(dá)。

5.3 腫瘤免疫

IFN?γ在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)增強(qiáng)抗原呈遞和T細(xì)胞募集抑制腫瘤生長(zhǎng)，但長(zhǎng)期暴露可誘導(dǎo)抗PD?1/PD?L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）耐受，如在黑色素瘤中通過(guò)JAK突變影響響應(yīng)，成為重要的生物標(biāo)志物和靶向策略研究方向。

6. 臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展

6.1 疾病生物標(biāo)志物

近期研究發(fā)現(xiàn)，慢性疲勞綜合征和Long Covid患者血清IFN?γ水平升高，可作為診斷與療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)；在長(zhǎng)Covid患者中，IFN?γ水平與癥狀緩解高度相關(guān)，提示其作為潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值。

6.2 治療策略

重組人IFN?γ（Actimmune?）用于慢性肉芽腫病等免疫缺陷性疾病；在腫瘤免疫治療中，IFN?γ或IFN?γ相關(guān)基因簽名已被用作ICIs療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，且正評(píng)估聯(lián)合JAK/STAT抑制劑或增強(qiáng)型IFN?γ酶工程體的安全性與有效性。

隨著對(duì)IFN?γ信號(hào)耐受機(jī)制的深入研究，如細(xì)胞內(nèi)負(fù)調(diào)節(jié)因子SOCS1/3及微環(huán)境中IFN?γ梯度的分布模型，將為優(yōu)化IFN?γ基因治療、設(shè)計(jì)精準(zhǔn)的IFN?γ調(diào)控生物制劑提供新思路。此外，利用病毒蛋白及偏倚激動(dòng)劑（biased agonist）構(gòu)建精細(xì)調(diào)控的IFN?γ衍生物，有望實(shí)現(xiàn)更安全高效的臨床干預(yù)。